Структура
ЛФ является белком, который структурно относится к семейству трансферринов, белков, которые связывают железо. ЛФ синтезируется железами внешней секреции млекопитающих с последующей локализацией белка на слизистых легкого, желудочно-кишечного тракта, а также присутствует в различных биологических жидкостях организма (молоко, слюна, слеза и т.д.). ЛФ находится во вторичных гранулах нейтрофилов и высвобождается из этих клеток при остром воспалении. Период полураспада белка ЛФ в организме составляет около 25 мин.Многофункциональность ЛФ
Белок ЛФ проявляет множественные защитные функции в организме и считается ключевым компонентом врожденного или несистемного иммунитета. ЛФ регулирует пролиферацию и дифференциацию различных иммунных клеток, проявляет антиоксидантную активность, регулирует процесс воспаления и поддерживает гомеостаз железа в организме (Рисунок 1).
Антивирусная активность ЛФ.
Антивирусный эффект ЛФ был впервые описан в 1994 на примере гепатита С. К настоящему времени установлено, что белок ЛФ проявляет активность против ДНК и РНК-содержащих вирусов, вирусов с оболочкой или без. Защита организма от вирусной инфекции осуществляется путем подавления процесса взаимодействия вируса с клеточной поверхностью. В одних случаях ЛФ блокирует белок вируса, который связывается с мембраной клетки, а в других ЛФ связывается с клеточным рецептором, который используется вирусом для внедрения в клетку.
Таким образом, лактоферрин предотвращает проникновение вирусов в клетки и инфекция останавливается на ранней стадии. Ниже перечислены несколько хорошо изученных механизмов, обеспечивающих антивирусную активность ЛФ:
А) Молекула ЛФ связывает и блокирует рецепторы на поверхности клетки-мишени, такие как гепарансульфаты, которые используются вирусами для связывания с клеткой.
Б) ЛФ связывается с белками вирусного капсида, которые отвечают за адсорбцию с мембранной клетки-хозяина.
С) ЛФ активирует фагоцитарную активность макрофагов в очаге вирусной инвазии, а также усиливает защитную реакцию лимфоцитов Тh1, которые секретируют антивирусные цитокины.
ЛФ при заболевании COVID-19.
Коронавирус SARS-CoV-2 относится к вирусам с однонитевым РНК геномом. Он связывается с мембранным рецептором ACE-2 ряда эндотелиальных клеток, которые находятся на поверхности легких, печени, почек, кишечника. Кроме того, вирус также способен инфицировать Т-лимфоциты, несмотря на низкое содержание ACE-2 у этих клеток. Хотя дыхательные пути - это первичный портал проникновения SARS-CoV-2, желудочно-кишечный тракт страдает в первую очередь.Кишечник является потенциальным местом репликации SARS-CoV-2, что способствует локальному и системному прогрессированию болезни с поражением почек, печени, легких. Предполагается, что ЛФ конкурирует с коронавирусом за связывание с гепарансульфатом на поверхности клеток слизистой, а также взаимодействует с рецептором ACE-2, не позволяя SARS-CoV-2 проникнуть в клетку-хозяина. Экспериментально было обнаружено, что комбинация ЛФ + Цинк, эффективно ингибирует вирусную инфекцию.
Рекомендации: применение при заболевании COVID-19 препаратов лактоферрина + цинк. В частности перорально/сублингвально прием препарата БИФЕРРИН (ЛФ+Zn+вит.Е) с периодичностью 3-4 часа, а также интраназальные ингаляции препарата Полиферрин-А в рамках комплексной терапии по согласованию с лечащим врачом (см. Приложение 1).
Антибактериальная активность ЛФ
Антибактериальные активности ЛФ были описаны одними из первых, поэтому этот белок еще называют «природным антибиотиком».
Противомикробные свойства ЛФ определяются:
а) способностью молекулы ЛФ прочно связывать ионы железа, что приводит к угнетению роста микроорганизмов (бактериостатическая активность),
б) непосредственное взаимодействие ЛФ с мембраной микроорганизма, что приводит к гибели патогена (бактериолитическая активность).
Белок ЛФ обладает широким антимикробным спектром действия, что показано в таблице 1.
При взаимодействии с Грам-негативными бактериями, молекула ЛФ связывается с мембранным липополисахаридом (ЛПС), нарушает проницаемость мембраны и клетка погибает. Более того, связываясь с ЛПС, ЛФ препятствует адгезии бактерии на поверхности слизистой и ингибирует образование бактериальных пленок – самой опасной стадии микробного заражения.
Клеточная стенка Грам-положительных микроорганизмов содержит много кислот, которые взаимодействуют с + заряженным ЛФ, что приводит к усилению действия на патоген лизоцима, пероксидаз и антибиотиков.
Потенциал при заболевании COVID-19.
Защита организма от микробной инфекции в условиях ослабления иммунитета организма при COVID-19. Особенно актуально использование ЛФ при антибиотической терапии:Комбинированное применение Лактоферрина с антибиотиками.
Синергетическое действие ЛФ с антибиотиками против различных патогенов приводит к кратному усилению подавления микроорганизма ( Таблица 2).
Модуляция воспалительного процесса белком ЛФ.
Видимой реакцией организма на инвазивные заболевания или внутренние болезни является воспаление. ЛФ активно участвует на всех этапах воспалительного процесса, что показано на рисунке 3.
На начальном этапе инфекции активируется защитная система макрофагов/моноцитов. Эти клетки продуцируют воспалительные медиаторы (цитокины и хемокины), которые активируют продуцирование новых нейтрофилов и вызывают дегрануляцию зрелых нейтрофилов в очаге воспаления. ЛФ, который освобождается из вторичных гранул, начинает взаимодействовать с патогеном, связывать ЛПС и ионы железа.
Вместе с иммунными клетками, такими, как макрофаги, нейтрофилы и дендридные клетки ЛФ (на схеме LTF – лактотрансферрин) обеспечивает первую линию защиты организма.
В процессе воспаления уровень ЛФ в крови значительно возрастает. В плазме крови концентрация это белка изменяется с 0,4 до 200 мг/л. Но, помимо прямого участия в воспалительном процессе, молекула ЛФ модулирует синтез различных межклеточных факторов – медиаторов воспаления (рис.4)
Модуляционный эффект ЛФ определяется его способностью активировать синтез провоспалительных факторов (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, IL-18), и наоборот, при остром воспалительном процессе вызывать повышенную экспрессию антивоспалительных агентов, подавляя синтез провоспалительных медиаторов. Таким образом, ЛФ эффективно защищает организм от некротических энтероколитов и сепсиса.
Потенциал при заболевании COVID-19.
Основные активности ЛФ, которые этот белок проявляет при воспалении:
- Атака инвазивных микроорганизмов,
- Пролиферация и активация иммунных клеток,
- Подавление цитокинового шторма путем модуляции синтеза провоспалительных и антивоспалительных медиаторов.
Роль лактоферрина в регуляции железа в организме.
Прежде всего необходимо понимать, что ЛФ не является переносчиком ионов Fe, как, например, трансферрин – комплекс ЛФ - Fe очень прочный и разрушается только при экстремальных условиях и протеолизе белка. В этом случае ионы железа переносятся в так называемое «депо железа» (специальный белок ферритин, который связывает до 4000 атомов железа) для хранения, или для синтеза гемоглобина.
Лактоферрин обеспечивает гомеостаз железа, усиливая синтез белков, отвечающих за перенос, хранение и включение железа в гемоглобин.
Таким образом, влияние ЛФ на процесс эритропоэза происходит на уровне активации или супрессии определенных генов и не зависит от насыщения железом самой молекулы ЛФ. Это свойство ЛФ позволяет купировать подавление эритропоэза, которое наблюдается при инфицировании организма SARS-CoV-2.
Потенциал при заболевании COVID-19.
- регуляция эритропоэза,
- подавление, вызываемой свободным железом гиперкоагуляции (тромбоцитоз, повышенная вязкость эритроцитов).
Вывод:
ЛФ обладает антивирусным, антибактериальным, иммуномодуляторным и противовоспалительным эффектами, которые могут использоваться для профилактической защиты и лечения больных с COVID-19. ЛФ является важным компонентом защитного барьера дыхательной и кишечной слизистой против коронавирусной инфекции и воспаления.
В РФ доступны – биокомплекс БИФЕРРИН, препарат Полиферрин-А (www.lactobio.ru).
Список литературы (ЛФ и COVID-19) https://www.lactobio.ru/lactoferrin-covid-19:
Lactoferrin as Protective Natural Barrier of Respiratory and Intestinal Mucosa against Coronavirus Infection and Inflammation. E. Campione, et al. Int J Mol Sci. 2020 Jul 11;21(14):4903.
Lactoferrin as potential preventative and treatment for COVID-19. Raymond Chang, Wei-Zen Sun, Tzi Bun Ng. Int J Antimicrob Agents. 2020 Sep;56(3):106118.
Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19. G. Serrano et al. Int J Antimicrob Agents. 2020 Sep; 56(3): 106118.
The Potential of Antimicrobial Peptides as an Antiviral Therapy against COVID-19. S. Elnagdy, M. AlKhazindar. ACS Pharmacol Transl Sci. 2020 Aug 14; 3(4): 780–782.
Список литературы (ЛФ) https://www.lactobio.ru/o-laktoferrine
Лактоферрин: Уникальный многофункциональный белок. E. N. Baker, © Birkhäuser Verlag, Basel, 2005
Lactoferrin in a Context of Inflammation-Induced Pathology. Kruzel ML, Zimecki M, Actor JK.
Front Immunol. 2017; 8:1438.
Lactoferrin: Structure, function, denaturation and digestion. Wang B, Timilsena YP, Blanch E, Adhikari B. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017: 1-17.
Lactoferrin: A Natural Glycoprotein Involved in Iron and Inflammatory Homeostasis. Rosa L, Cutone A, Lepanto MS, Paesano R, Valenti P. Int J Mol Sci. 2017; 18(9
Benefits of Lactoferrin, Osteopontin and Milk Fat Globule Membranes for Infants. Demmelmair H, Prell C, Timby N, Lönnerdal B. Nutrients. 2017; 9(8). pii: E817.
Anticancer activities of bovine and human lactoferricin-derived peptides. Arias M, Hilchie AL, Haney EF, Bolscher JG, Hyndman ME, Hancock RE, Vogel HJ. Biochem Cell Biol. 2017 95(1):91-98.
Targeted Theranostics Against Solid Cancer Using Metal Bond Milk Protein and Aptamers.
Chaudhary S, Kanwar RK, Kanwar JR. Curr Top Med Chem. 2017; 17(18):2100-2111