Муковисцидоз – тяжелое наследственное заболевание, при котором поражаются экзокринные железы человека. Заболевание связано с дефектом гена, который кодирует белок CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), участвующий в переносе ионов хлора через мембрану эпителиальных клеток.
В результате ряда мутаций в гене CFTR, ионы хлора остаются в клетке, что приводит к нарушению осмотического давления и циркуляции жидкости в околоклеточном пространстве. Это приводит к уменьшению воды у поверхности клетки и, как следствие, образованию плотного слоя слизи. Бактерии в этом слое размножаются беспрепятственно вплоть до образования биопленок – самому опасному виду микробного заражения, которое приводит к хронической инфекции с тяжелыми осложнениями вплоть до летального.
Белок CFTR находится в мембранах эпителиальных клеток всех экзокринных желез организма, протоках поджелудочной желез, яичниках, потовых железах, легких, кишечнике, и его дисфункция приводит к накоплению в этих органах слизи, повышению вероятности инфекций и, в конце концов, к преждевременной смерти.
Лечение муковисцидоза проводят комплексно, поэтому видов терапий, применимых к заболеванию, достаточно много. Сюда входят муколитические (разжижающие слизь) препараты, антибиотики, нормализация ферментов ЖКТ, а также вспомогательная терапия (дренирование бронхов, лечебная физкультура, витаминотерапия…). Характеристики фармпрепаратов и схемы лечения хорошо описаны в открытых сетевых ресурсах.
Современные молекулярно-биологические работы направлены на синтез специальных низкомолекулярных соединений, способных активировать неработающий белок CFTR. Предполагается, что в этом случае CFTR с «неправильной» структурой сможет обеспечить трансмембранный перенос ионов хлора и будет находиться в «открытой» конформации. Естественно, создание таких препаратов нового поколения является длительным процессом и пока находится на стадии лабораторных изысканий.
Для интересующихся можно порекомендовать хороший обзор на эту тему (https://biomolecula.ru/articles/mukovistsidoz-pervye-nadezhdy).
Если заглянуть в ближайшее будущее, то необходимо отметить успехи французских ученых, которые на протяжении 10 лет разрабатывали весьма перспективный препарат для ингаляционной терапии легочной формы муковисцидоза, который получил название Meveol®. Компания-производитель Alaxia обещает в течение года вывести этот препарат на рынок.
Для нас это вдвойне интересно, потому что Мевеол содержит ЛАКТОФЕРРИН, как основной компонент. На сайте компании (www.alaxia-pharma.eu) подробно описаны этапы работы по созданию и клиническим испытаниям лекарства. Исследователи исходили из того, что на поверхности бронхов в норме содержатся гликопротеины с антимикробным действием, такие как лактоферрин, миелопероксидаза, лизоцим, которые защищают организм от респираторных инфекций. Эти белки врожденного иммунитета секретируются в слизистую легких эпителиальными клетками бронхов, а при инфекции и остром воспалении, нейтрофилами, защитными клетками крови.
Особенно отмечаются множественные защитные функции лактоферрина (см. рисунок 1), который не только атакует клетки микроорганизмов, но и участвует в модуляции синтеза анти-воспалительных факторов.
Рисунок 1.
Лактоферрин секретируется на поверхность легочного эпителия клетками слизистой и нейтрофилами, атакует патогенные микроорганизмы и вирусы, разрушает биопленку, регулирует уровень воспалительного процесса (источник: www.alaxia-pharma.eu).
При муковисцидозе легочный эпителий покрывается густым слоем слизи, который препятствует проникновению нейтрофилов к очагу заражения (напомним, что именно эти иммунные клетки секретируют белки врожденного иммунитета). С другой стороны, уплотненная слизь не позволяет экстрагироваться в околоклеточное пространство лактоферрину и пероксидазе, которые синтезируются клетками эпителия легких (рисунок 2). Более того, неработающий канал CFTR, помимо ионов хлора, блокирует выход из клетки ионов тиоционата (SCN-), которые являются субстратом пероксидазы.
Фермент лактопероксидаза катализирует реакцию между тиоционатом и перекисью водорода Н2О2 с образованием иона гипотиоционата:
H202 + SCN-(тиоцианат) ⇒ Лактопероксидаза ⇒ ( гипотиоцианат) ОSCN- + H20
Продукт этой реакции гипотиоцианат является антибактериальным агентом, поэтому его включили в состав препарата Мевеол.
Рисунок 2.
На рисунке схематически показан слой эпителия бронхов с неработающим каналом CFTR. Секреция защитных белков лактоферрина и лактопероксидазы блокирована, выход тиоционата из канала CFTR закрыт, как и для перекиси, которая синтезируется системой DUOX. Поэтому при муковисцидозе на поверхности эпителия легких отсутствуют антибактериальные молекулы лактоферрина и гипотиоцианата ОSCN- (источник: www.alaxia-pharma.eu).
Таким образом, при ингаляции препаратом Мевеол, который является комбинацией лактоферрина и гипотиоцианата, восстанавливается сопротивляемость легких к инфекциям. Показана высокая эффективность новой терапии против устойчивых штаммов микроорганизмов (супербагов), причем, применять лекарство можно, как монопрепарат, так и вместе с антибиотиками.
Стоит отметить, что помимо легочного проявления муковисцидоза у подавляющего большинства больных наблюдается поражение ЖКТ – воспаление носоглотки, непроходимость кишечника, дисфункция протоков поджелудочной железы. В этом случае мы предполагаем, что пероральное применение лактоферрина позволит облегчить течение заболевания, усилит сопротивляемость организма и снизит вероятность инфекций.